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科学家发现导致细胞衰老的驱动力

中科院生物物理研究所刘光慧实验室与美国国立卫生研究院国家癌症研究所的科学家合作,通过筛选具有逆转人类细胞衰老潜能的基因,发现转录因子NRF2介导的细胞抗氧化通路的紊乱是导致细胞衰老的驱动力。通过筛选具有激活NRF2通路功能的小分子化合物,科研人员还发现,一种用于治疗脂肪肝的NRF2激动剂奥替普拉(Oltipraz)可延缓间充质干细胞衰老进程,并提高其体内活性。6月2日,相关成果发表于《细胞》杂志。

儿童早衰症是一种极为罕见的人类早衰类疾病。患者从1岁开始衰老,平均寿命仅为13岁,多死于动脉粥样硬化并发的心血管疾病。这种罕见疾病为研究人类衰老提供了独特的视角和强有力的体系。本世纪初,科学家发现儿童早衰症是由于染色体上编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变所致。这种突变引发一种被称为progerin的突变蛋白在细胞核中的异常累积,进而导致一系列和衰老相关的细胞缺陷,包括细胞核膜受损、异染色质丢失、DNA损伤修复能力减弱等。然而,progerin如何启动细胞内的分子开关,继而触发细胞衰老的级联反应,迄今尚未得到解答。

研究人员结合高通量RNA干扰筛选和高内涵生物成像,获得了NRF2抗氧化信号通路可直接调控儿童早衰症细胞衰老这一线索。研究表明,异常表达的progerin与转录因子NRF2结合,并将其捕获锁定在细胞核膜上,使之无法正常激活下游抗氧化基因的表达,引起细胞的慢性氧化应激。在年轻的正常间充质干细胞中抑制NRF2的活性,可模拟儿童早衰症的多种加速衰老的细胞缺陷。而在儿童早衰症患者诱导多能干细胞衍生的间充质干细胞中重新激活NRF2,可有效逆转细胞加速衰老的表型。

奥替普拉作为一种NRF2激动剂,已被美国食品和药品监督管理局批准应用于治疗脂肪肝和肝纤维化的三期临床试验。而此次研究人员发现,这种小分子可逆转儿童早衰症间充质干细胞加速衰老的表型,并能延缓其在体内的耗竭速度。

相关专家表示,这些研究结果不仅有助于加深对人类衰老的认识,而且为延缓衰老及防治衰老相关疾病提供了新的靶标和策略。

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