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Naure揭示失活X染色体惊人发现


马萨诸塞大学医学院、居里研究院和斯坦福大学的科学家们,详细地查看了磁性哺乳动物失活X染色体紧密包装的小结构——巴尔氏小体(Barr body)的内部,并开发出了一个模型系统,其有可能成为了解染色体结构和基因表达的一个重要工具。

长期以来人们都认为失活的X染色体是一种相当无组织的紧密结构,但发表在《自然》(Nature)杂志上的新研究揭示出,高度组织化的染色体包含两种不同的 压缩失活DNA叶,一些较小的结构化活化DNA结构域嵌入其中。这些称作为拓扑相关结构域(topologically associated domain)的较小结构域是高度界定的遗传“区域”,也存在于其他染色体上。这些结构域在基因表达中起着重要的作用,它们存在于失活的巴尔氏小体令人感 到惊讶。

霍华德休斯医学研究所研究员、系统生物学项目共同主任、生物化学与分子药理学教授Job Dekker博士说:“这是我们能够获得的巴尔氏小体中DNA最详细的分子视图。在显微镜下,失活的X染色体与其他的染色体有很大的不同;它看起来像一个 压缩的、不明确的、失活的‘斑点’。利用广泛的实验方法包括成像和基因组方法,我们的研究描述了完全不同的东西:一个高度组织化的精密的结构,富有一些沿 着染色体沉默或激活基因的特征。”

尽管DNAs是由线性的碱基序列组成,它并非以一种简单的直线形式存在于细胞核内。相反, 基因组自身折叠并卷曲成环,因此它能够装入细胞核紧密的限定范围内。它所采纳的形状对于细胞中开启或关闭哪些基因有着深远的影响。要正确理解基因组发挥作 用协调基因表达的机制,必须要认识在细胞空间中基因组是如何组织的。

就失活X染色体来说,科学家们知道雌性哺乳动物包含两条 X染色体,一条被“关闭”以避免基因过度表达。在显微镜下可以清楚地看到这一失活的X染色体是紧密的、无形状的黑斑,叫做巴尔氏小体。人们认为,巴尔氏小 体的紧密形状是由于其几乎全部失活所致。但哪怕利用最先进的成像技术,基于染色体构象捕获的基因组方法,也极难探索巴尔氏小体的确切结构、它们的压缩机 制,以及一些DNA片段仍然活化的原因。

作为研究基因组三维结构的先驱,Dekker开发了一套染色体构象捕获技术,这些生 物化学技术可以确定DNA片段互作及与彼此关联的机制——这是全世界的研究人员采用"3C" 、"5C" 和 "Hi-C"工具绘制细胞内染色体三维组织图的核心。利用Hi-C技术,Dekker和同事们构建出了失活X染色体形状和结构的详细视图。

为了揭示失活X染色体的结构,Dekker和同事们首先克服了一些主要的障碍。根据Dekker实验室生物信息学者Bryan R. Lajoie所说,一个问题是鉴于它们拥有几乎一样的序列,不可能区分出失活X染色体和活化X染色体。“我们在实验室使用的小鼠模型缺乏进行这样的区分所 需的遗传多样性。”

Lajoie说:“为了采用Hi-C测序技术正确确定X染色体的三维结构,我们让两种不同的小鼠品系杂 交,并构建了一种新的计算方法利用一条X染色体中天然存在的一些突变作为路标。通过计算填补这一缺口,我们能够连接足够的点开始构建出巴尔氏小体内失活X 染色体的三维模型。”

他们发现,巴尔氏小体并非是一个致密的DNA团块,而是由两个独立包装的DNA叶所构成, 两者被只存在于基因组中少数地方、高度重复的DNA片段——微卫星重复序列所隔开。Dekker猜测,这些微卫星重复序列负责包装和组织了巴尔氏小体内的 DNA。当研究小组采用CRISPR技术移除染色体中的微卫星重复序列时,他们发现这一双叶结构消失了。

居里研究所表观遗传学与细胞记忆教授 Edith Heard博士说:“一个元件可以对一条染色体的形状和功能产生这样的整体影响,这很了不起。”

尽管几乎全部失活,在这些DNA叶内仍然有一些基因簇获得表达。这些基因定位在拓扑相关结构域(TADs)内,TADs将基因组组织成了由富有CTCF蛋白 的边界分隔的区域,CTCF蛋白抑制了转录。这一研究发现表明,TAD发挥作用组织了沉默X染色体失活DNA叶内的基因表达。

Dekker说:“失活巴尔氏小体内的基因要表达,它就必须要定位在TAD内。TADs有可能发挥了一种保护作用,使得一些基因即便定位在压缩失活的染色体内时仍易于接近获得表达。”

这一突破确立了失活X染色体是研究基因组空间组织和基因表达之间关系的一种强大且独特的模型系统,将帮助科学家们更多地了解活细胞中基因组的运作机制。

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